Informationen zur Leberschen Optikusneuropathie
Dr. med. B. Leo-Kottler
1. Molekulargenetische Besonderheiten (Punktmutationen):
Neben den klassischen, von der gesamten wissenschaftlichen Welt anerkannten genetischen Besonderheiten im mitochondrialem Genom (Punktmutationen an den Positionen 3460, 11778 und 14484) sind in der letzten Zeit Familien mit typischem klinischem Bild, jedoch anderen Punktmutationen als die oben genannten beschrieben worden. Es handelt sich meist um Einzelfamilien, d.h. es gibt bisher nur eine einzige Familie mit der betreffenden Punktmutation und keine weitere, von dieser Familie genetisch unabhängige Familie mit der gleichen Punktmutation.
Einige Familien mit einer dieser Punktmutationen zeigen nicht nur das typische klinische Bild einer Leberschen Optikusneuropathie, sondern die Patienten aus diesen Familien haben zusätzliche Störungen des zentralen Nervensystems (z.B. Punktmutation an Position 14459).
Die schon lang bekannte Punktmutation an Position 15257 ist in ihrer Wertigkeit nach wie vor umstritten. Es gibt Wissenschaftler, die meinen, daß auch diese Punktmutation mit der Leberschen Optikusneuropathie in enger Verbindung steht, es gibt aber auch andere, die dies bestreiten.
Tatsache ist, daß die Punktmutation an Position 15257 häufiger bei Menschen vorkommt, die an Multipler Sklerose leiden. Diese Beziehung ist offenbar unabhängig davon, ob es in der Familie auch Patienten mit dem klinischen Bild der Leberschen Optikusneuropathie gibt oder nicht. Das häufigere Vorkommen einer weiteren Punktmutation (an Position 13708) bei Menschen, die eine Multiple Sklerose haben, ist ebenfalls gefunden worden. Die Mutation an Position 13708 ist nicht eindeutig mit der Leberschen Optikusneuropathie in Beziehung zu setzen, sie kommt auch in der Normalbevölkerung vor.
2. Einzelne Punktmutationen und zu erwartender Krankheitsverlauf:
In der Literatur die häufigste Mutation, auch bei den Tübinger Patienten die häufigste Mutation. Nach der Literatur ist es die Mutation, bei der der Krankheitsverlauf am ungünstigsten ist. Bei dieser Mutation besteht laut Literatur auch die geringste Chance, eine spontane Besserung zu erreichen. Beschrieben ist, daß Patienten mit dieser Mutation, die bei Erkrankungsbeginn relativ jung sind, eine größere Chance auf eine Besserung haben sollen als Patienten mit dieser Mutation, die schon älter sind.
Bei den Tübinger Patienten ist die Aussage einer besonders geringen Besserungschance bei Patienten mit dieser Mutation nicht nachzuvollziehen, da ein größerer Teil der Patienten mit spontaner Besserung, die in Tübingen gesehen worden sind, gerade diese Punktmutation trägt. Allerdings fand sich bei den Patienten nur dann ein günstiger Verlauf, wenn keine weiteren Mutationen außer der Punktmutation 11778 gefunden worden sind. Von den Patienten mit zusätzlichen Mutationen (z. B. 4216, 4917, 13708, 15257, 15812) hat kein einziger eine spontane Besserung gehabt.
In der Literatur besteht bei dieser Mutation eine mittlere Chance, eine spontane Besserung zu haben. Dieses Bild bestätigt sich bei den Patienten leider nicht, die in Tübingen gesehen worden sind. Nur 3 der Tübinger Patienten mit dieser Mutation hatten eine spontane Besserung, stammten aber alle aus der selben Familie.
3. Mutation an Position 14484:
Nach der Literatur die Punktmutation mit der besten Chance, eine spontane Besserung zu erfahren. Dabei ist offenbar das Alter bei Ersterkrankung entscheidend: jüngere Patienten (unter 20 Jahren bei Erkrankungsbeginn) haben wohl die beste Chance, ältere Patienten von über 20 Jahren bei Erkrankungsbeginn liegen mit der spontanen Besserungsrate deutlich schlechter.
Hier sind noch keine Literaturangaben möglich, die eine Aussage statistisch belegen. Entscheidend ist daher der Verlauf bei früher erkrankten Familienmitgliedern.
3. Alter bei Erkrankungsbeginn:
Unverändert gilt, daß der größte Teil der Patienten zwischen 15 und 35 Jahre alt ist, wenn das akute Stadium der Erkrankung eintritt. Dies gilt für Patienten männlichen Geschlechtes. Frauen erkranken im Durchschnitt deutlich später. Kinder erkranken insgesamt sehr selten. Alle Kinder aus in Tübingen untersuchten Familien stammten aus Familien, in denen bereits erkrankte Erwachsene bekannt waren.
Der bisher jüngste Patient war ein Kind von 4 Jahren, der älteste Patient bei Erkrankungsbeginn 73 Jahre alt.
4. Verhältnis der Geschlechter zueinander:
Durch die verbesserten molekulargenetischen Methoden werden immer mehr Frauen als Patientinnen mit Leberscher Optikusneuropathie erkannt, deshalb verschiebt sich das Verhältnis Männer : Frauen immer mehr zu den Frauen hin. Ging man früher davon aus, daß auf etwa 10 erkrankte Männer eine erkrankte Frau komme, so ist dies Verhältnis bei den Patienten in Tübingen inzwischen 6 Männer auf eine Frau, in anderen größeren Studien bis 4 Männer auf eine Frau. Es gibt Familien, in denen fast immer nur Männer erkranken, es gibt aber auch Familien, in denen auffällig viele Frauen erkranken.
5. Krankheitsbeginn, Krankheitshöhepunkt und zeitlicher Eintritt einer möglichen Besserung:
Die Erkrankung kann über Nacht eintreten, sich aber auch wenige Wochen bis zu einem 1/2 Jahr und länger hinziehen, wobei zunächst ein Auge, dann das andere Auge, gelegentlich beide Augen gleichzeitig und manchmal überhaupt nur ein Auge erkranken kann. Bis zum Erreichen der schlechtesten Sehschärfe dauert es in der Regel 6-8 Wochen. Erste Besserungen ergeben sich meist erst nach Monaten, im Einzelfall bis zu 5 und mehr Jahre nach Erkrankungsbeginn. Scheinbare Besserungen werden dadurch empfunden, daß der Patient lernt, mit den zentralen Gesichtsfeldausfällen zu leben und das periphere Gesichtsfeld besser zu nutzen. Diese Anpassung an das veränderte Sehen dauert oft Wochen bis Monate und ist ein notwendiger und wichtiger Vorgang, um später mit entsprechender Vergrößerung lesen zu können. Durch Training kann dieser Anpassungsvorgang beschleunigt und verbessert werden.
6. Feingewebliche Untersuchungsergebnisse von Patienten mit Leberscher Optikusneuropathie:
Es sind bisher nur wenige feingewebliche Untersuchungen an Sehnervengewebe verstorbener Patienten gemacht worden, die nachgewiesenermaßen an einer Leberschen Optikusneuropathie gelitten haben. Wenn diese Untersuchungen gemacht worden sind, haben sie immer Veränderungen der Ganglienzellschicht (Nervenzellen in der Netzhaut) und des Sehnerven gezeigt, die typisch dafür sind, daß ein gewisser Anteil der Ganglienzellen und ihrer Fortsätze Richtung Gehirn, also der insgesamt über eine Million Sehnervenfasern, abgestorben ist und der Sehnerv dadurch dünner geworden ist als zuvor im gesunden Zustand. Wie die Fälle mit Besserung zeigen, sind nicht immer alle im akuten Stadium betroffenen Sehnervenfasern sofort tot, sondern ein Teil liegt (bei der Patientengruppe mit Besserung) offenbar in einer Art "Tiefschlaf" und kann später "aufwachen" und dann wieder arbeiten, d. h., die Lichtreize wieder Richtung Sehrinde im Gehirn weiterleiten.
Neue Untersuchungen zeigen, daß gegenüber anderen solchen Prozessen am Sehnerven, die auch zu einer Optikusatrophie (=Sehnervenschwund) führen, gewisse Unterschiede bestehen. So hat man bei Patienten mit Leberscher Optikusneuropathie Zeichen dafür gefunden, daß eine Gefäßbeteiligung (wahrscheinlich entzündlicher Art) vorhanden ist. Außerdem sind bei elektronenmikroskopischen Untersuchungen Anhäufungen von Kalzium in den Zellen gefunden worden. Kalzium spielt bei der Regulation vieler zellgebundener Prozesse eine enorme Rolle. Eine solche Kalziumansammlung könnte dafür sprechen, daß im Verlauf der klinischen Erkrankung Lebersche Optikusneuropathie ein sogenannter "programmierter" Zelltod eingetreten ist, ein Prozeß also, der sehr genauen Steuerungsmechanismen unterliegt. Der ganze Vorgang des programmierten Zelltodes (in der Fachsprache Apoptose genannt) ist ein noch immer rätselhafter Vorgang, der zur Zeit intensiv beforscht wird, weil er sehr wahrscheinlich ein Schlüsselvorgang des gesamten Lebens ist und es, sofern er steuerbar wird, ungeheure Folgen für das Altern des Menschen, für die Steuerung des Lebens von Zellen (z. B. Krebszellen) und anderer elementarer Stoffwechselvorgänge im menschlichen Körper haben wird.
Noch immer gilt, daß es kein einziges verlässliches Medikament zur Behandlung der Leberschen Optikusneuropathie gibt. Verschiedene Versuche, in Tübingen und anderswo, haben in Einzelfällen manchmal beachtliche Erfolge erzielt, sind aber bisher nicht bei einer größeren Anzahl von Patienten erfolgreich gewesen, so daß man sie aufgrund dieser Ergebnisse allgemein empfehlen könnte.
Ansätze zur Behandlung sind Überlegungen zur Unterstützung der Funktion der in der Zelle vorliegenden Atmungskettenfunktion. Die Atmungskette besteht aus 4 "Kraftwerken", die am Ende die Energie für das Leben der Zelle bereitstellen. Bei der Leberschen Optikusneuropathie ist das erste der vier Kraftwerke in der Zelle auf Minderleistung geschaltet, deshalb ist enorm wichtig, ob die anderen Kraftwerke diese Minderleistung ausgleichen können. Ansätze zu so einem Ausgleich hat man bei der Leberschen Optikusneuropathie finden können, vielleicht ist die Stärke dieser Ausgleichsleistung beim einzelnen Patienten entscheidend dafür, ob er nach Beginn der Erkrankung wieder eine Besserung erfahren kann oder nicht.
Zur Unterstützung der Funktion der Atmungskette gehört ja auch die gut bekannte Vermeidung von Blausäure in der Nahrung oder im Tabakrauch, aber auch z.B. Idebenon: dieses Medikament soll ebenfalls die Atmungskette in ihrer Funktion stützen. In einem Fall hat man bei einem Patienten mit Leberscher Optikusneuropathie und zusätzlicher neurologischer Erkrankung feststellen können, daß unter der Idebenon-Therapie die neurologische Erkrankung besser geworden ist, nach Absetzen hat sie sich wieder verschlechtert. Einen Einfluß auf die Sehnervenerkrankung bzw. die Ausdehnung der Sehnervenerkrankung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
In Bezug auf die vermutete immunologisch-vaskuläre (= das Immunsystem und die Gefäße betreffende) Komponente der Erkrankung haben wir in Tübingen bei einigen wenigen Patienten eine immunsuppressive (=bestimmte Reaktionen des Immunsystems des Menschen unterdrückende) Behandlung mit Endoxan und Imurek durchgeführt, der Erfolg war geteilt, von 3 Patienten hat nur einer eine allerdings deutliche Besserung gehabt.
In einer Grundlagenarbeit wird inzwischen eine mögliche Beeinflussung des Immunsystems durch Cyclosporin erwartet, dabei ist an Zellen von Patienten mit Leberscher Optikusneuropathie festgestellt worden, daß diese Zellen unter der Gabe von Cyclosporin Stress viel besser vertragen konnten als ohne dieses Medikament. Erfahrungen mit diesem Medikament gibt es bei Patienten mit Leberscher Optikusneuropathie bisher jedoch nicht.
Auf jeden Fall sollte man sich darüber im klaren sein, daß eine solche Behandlung sicher nur im akuten Stadium der Erkrankung (in den ersten Wochen nach Beginn der Sehverschlechterung) größere Chancen auf Erfolg hat, je länger der Erkrankungsbeginn zurückliegt, desto weniger wahrscheinlich ist, daß nur teilgeschädigte Sehnervenfasern durch die Behandlung regeneriert werden können. Bei Krankheitsverläufen, bei denen die Ersterkrankung mehr als 5 oder gar 10 Jahre zurückliegt, ist eine erfolgversprechende Behandlung wahrscheinlich nicht mehr möglich.
8. Lebersche Optikusneuropathie bei Frauen:
Die akute Erkrankung beginnt bei Frauen in der Regel später, ist aber dann klinisch schwerer, d.h. die Sehschärfe ist geringer und die Gesichtsfeldbefunde sind schlechter. Es gibt Familien, in denen bevorzugt Frauen erkranken. Die Chance, eine spontane Besserung zu haben, ist bei Frauen nach den Ergebnissen aus Tübingen eher gering. Für an Leberscher Optikusneuropathie erkrankte Frauen hat sich leider gezeigt, daß deren Kinder gegenüber Kindern von klinisch gesunden Erbträgerinnen statistisch gesehen ein nochmals höheres Risiko haben, selbst auch an der Krankheit klinisch krank zu werden. Dabei haben Mädchen ein noch höheres Risiko als Jungen.
9. Lebersche Optikusneuropathie bei Kindern:
Kinder erkranken insgesamt selten an einer Leberschen Optikusneuropathie. Besonders häufig haben erkrankte Kinder eine Mutter, die selbst auch erkrankt ist. Kinder haben nach der Literatur eine relativ gesehen sehr gute Aussicht, eine spontane Besserung zu erfahren. Dies ist bei den Kindern, die bisher in Tübingen untersucht worden sind, leider nicht der Fall gewesen, so daß wir im Moment hierzu keine ganz eindeutige Aussage auch aus der Tübinger Sicht machen können.
10. Lebersche Optikusneuropathie und Multiple Sklerose:
Es gibt offenbar zwischen diesen beiden Erkrankungen Berührungspunkte, die noch nicht genau bekannt sind. Tatsache ist, daß eine sehr kleine Gruppe von Patienten, die an Leberscher Optikusneuropathie erkranken (vorwiegend Frauen, vorwiegend mit Punktmutation 11778) gleichzeitig, früher oder später als die Augenerkrankung auch an einer Multiplen Sklerose leiden. In seltenen Fällen ist dieses Zusammentreffen auch bei Männern und bei anderen Punktmutationen als der Mutation an Position 11778 beschrieben worden.
Wie der Zusammenhang letztlich ist, ist nach wie vor unklar, eine Gemeinsamkeit könnte in der bei der Leberschen Optikusneuropathie vermuteten, bei der Multiplen Sklerose sicher bekannten autoimmunen Komponente (= der Körper erkennt nicht mehr richtig, welche Bestandteile zu ihm gehören, empfindet körpereigenes Gewebe als fremd und läßt es durch Zellen des Immunsystems angreifen und auffressen) der Erkrankung liegen. Möglich ist aber auch, daß der betreffende bedauernswerte Patient 2 Krankheiten hat, die letztlich von einander unabhängig sind, aber eine Art gemeinsamen Stammvater haben, der im einen Fall an der Steuerung der Ausprägung der Leberschen Optikusneuropathie, im anderen Fall an dem Ausbruch der Multiplen Sklerose beteiligt ist.
Es gibt auch Familien, in denen einige Mitglieder eine Lebersche Optikusneuropathie, andere eine Multiple Sklerose haben. Es stellt sich also die Frage, ob diese beiden Erkrankungen 2 Seiten einer Münze sind. Hier ist noch viel Forschung erforderlich. Immerhin ist diese Kombination Anlaß darüber nachzudenken, ob nicht bei der Leberschen Optikusneuropathie der Weg der immunsuppressiven Behandlungsversuche einer der richtigen Wege sein kann.
11. Verteilung der Erkrankung in der europäischen Bevölkerung:
Durch molekulargenetische Untersuchungen lässt sich zeigen, daß bestimmte Mutationen, die mit der Leberschen Optikusneuropathie assoziiert sind, in ganz bestimmten genetischen Bevölkerungsgruppen gehäuft auftreten. Offenbar besteht in einer bestimmten Bevölkerung ein unterschiedliches Muster an genetischen Eigenschaften, wobei bestimmte solche Grundmuster wiederum zur Entwicklung genetischer Besonderheiten wie der Punktmutationen führen, die dann später zur Leberschen Optikusneuropathie zuzuordnen sind. Genetisch gesehen gibt es also Bevölkerungsgruppen, bei denen die Entwicklung einer Leberschen Optikusneuropathie sehr unwahrscheinlich ist und andere, in denen sie (gemessen über viele Generationen) gehäuft vorkommt.
12. Beobachtungen zur innerfamiliären Stabilität der Erkrankung:
Auffallend ist, daß bei den Tübinger Patienten, bei denen in der Familie weitere Fälle mit Leberscher Optikusneuropathie schon bekannt waren, das Muster des Krankheitsverlaufes aus den Krankengeschichten der Verwandten fast immer vorauszusagen war. Familien, in denen weitere Verwandte eine Besserung hatten, stehen neben Familien, in denen keiner der bisher Erkrankten später ein gutes Sehvermögen erzielen konnte. Es stellt sich also die Frage, ob es einen innerfamiliären (vielleicht genetischen) Faktor gibt, der darüber bestimmt, wie die Krankheit in der einzelnen Familie verläuft. Es ist also von Vorteil für den Arzt, wenn er die Familiengeschichte des Patienten genauer kennt.
Adresse der Autorin:
Dr. med. B. Leo-Kottler
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